|
|
 |
|
|
Dopo il genoma: e ora?
RICHARD C. LEWONTIN
Questo articolo comparirà come secondo epilogo al capitolo "The Dream of the Human Genome" nell'edizione in brossura del libro di Lewontin It Ain't Necessarily So: The Dream of the Human Genome and Other Illusions in uscita a New York per i tipi di The New York Review of Books.
Lunedì 12 febbraio 2001, The New York Times, nella prima pagina in alto, ha fatto trapelare la notizia che quello stesso giorno i due progetti rivali per il sequenziamento del genoma umano avrebbero annunciato di essere riusciti a localizzare il Santo Graal. Poi, il giovedì e il venerdì successivi, sono stati pubblicati i due articoli scientifici che descrivono i dettagli, circondati da un'aura di commenti, analisi e promesse di un roseo futuro per la salute dell'umanità e per la sua conoscenza di se stessa. Può sembrare singolare che i due progetti, uno a finanziamento pubblico e l'altro commerciale, abbiano raggiunto indipendentemente l'obiettivo di individuare la sequenza dei tre miliardi di nucleotidi del genoma umano, analizzandola e pubblicando i risultati a distanza di un giorno l'uno dall'altro, ma non è stata una coincidenza. In realtà, è stata la conseguenza prestabilita e ben orchestrata di un armistizio tra i contendenti annunciato in una conferenza stampa congiunta lo scorso giugno.
Questa loro decisione di proclamare definitivamente determinata la sequenza del DNA umano è arbitraria, poiché si riconosce che vi sono ancora lacune da colmare, corrispondenti a circa il 6% della sequenza. Come in una lotta politica di vecchia data, i due partiti, esausti, hanno semplicemente deciso che basta così, ma di quando in quando, come accade in politica, qualche franco tiratore si sente ancora. E così il progetto commerciale della Celera Genomics sostiene che la sua sequenza è più precisa di quella del progetto a finanziamento pubblico, mentre l'International Human Genome Sequence Consortium rivendica il fatto che la Celera non avrebbe potuto assemblare la sua sequenza se non avesse utilizzato i risultati intermedi del consorzio, che erano a disposizione del pubblico.
Un aspetto lievemente ironico della pubblicazione simultanea è che il progetto pubblico, sostenuto in gran parte da fondi del governo americano, ha usato come veicolo il giornale scientifico commerciale Nature, di Macmillan, mentre il progetto commerciale Celera si è avvalso di Science, l'organo dell'American Association for the Advancement of Science, un'associazione non profit di scienziati. Alcuni dettagli della pubblicazione sono estremamente significativi dal punto di vista della sociologia della scienza e della letteratura scientifica. Nel settore delle scienze naturali, il lavoro moderno richiede in molti casi lo sforzo congiunto di numerosi partecipanti, tutti professionisti che dipendono dalle pubblicazioni per gli avanzamenti di carriera e l'acquisizione di nuovi finanziamenti per le ricerche. Il risultato è che predominano i resoconti scientifici firmati da molti autori. L'ultimo numero di Genetics, la principale rivista internazionale del settore, contiene 41 articoli, nessuno dei quali è il prodotto di un unico autore.
Come si addice ai mostruosi progetti per il sequenziamento del genoma umano, le liste degli autori sono mostruose: 275 autori per il progetto commerciale e 250 per l'International Consortium (entrambe le liste vengono definite "parziali"). In generale, anche l'ordine degli autori ha una grande importanza per l'attribuzione del merito scientifico e la decodifica di queste liste sarebbe un esercizio interessante per i sociologi. A parte la prevedibile prima posizione di Craig Venter, il direttore della Celera, sulla pubblicazione commerciale e di Eric Lander, il direttore del Whitehead Institute, responsabile di una parte di sequenziamento maggiore rispetto agli altri partecipanti del progetto pubblico, non è affatto chiaro come si debba interpretare l'ordine degli autori. Nulla, inoltre, consente di capire chi, fra le centinaia di "autori", abbia effettivamente scritto gli articoli. Anche questo rivela quali sono gli assunti del lavoro scientifico. Gli scienziati, con le loro pratiche, sembrano attribuire poca importanza alla composizione concreta delle loro comunicazioni. Per esempio, quando tengono un seminario sul loro lavoro non leggono mai a voce alta dei testi scritti, ma parlano improvvisando. Per altri intellettuali, le parole sono il punto, ma lo scienziato vede se stesso come chi non fa altro che riferire oggettivamente i fatti della natura. Come l'oracolo di Delfi, se ne sta lì, appollaiato sul suo tripode, con i bulbi oculari rivolti verso l'alto, e dalla sua bocca scaturiscono le parole della natura. Ma, naturalmente, le lunghe descrizioni del genoma umano, come ogni altro resoconto scientifico, sono piene di analisi e interpretazioni ispirate da opinioni collettive e individuali su che cosa sia significativo e che cosa vada ignorato.
Ma che cosa è significativo nel genoma umano? L'ironia maggiore, dopo il sequenziamento del genoma umano, è constatare che il risultato non fornisce la risposta all'interrogativo principale che ha motivato il progetto. Ora che abbiamo la sequenza completa del genoma umano, ahimè, non conosciamo affatto più di prima che cosa significhi essere umani. Nel momento in cui è stata completata la sequenza del genoma umano, gli scienziati conoscevano già le sequenze complete di DNA di trentanove specie di batteri, di un lievito, di un verme nematode, del moscerino della frutta, Drosophila, e della senape selvatica, Arabidopsis. In ciascun caso, è possibile stimare il numero dei geni presenti nel genoma usando due metodi diversi. Il primo consiste nel confrontare tratti di sequenze di DNA con sequenze di geni particolari già identificate in una gran varietà di organismi. L'altro, per un DNA che non corrisponda a geni già noti, consiste nell'usare certi motivi ricorrenti che sono comuni alle sequenze di tutti i geni. Quando si è effettuata questa cosiddetta "annotazione" del genoma umano, si stimava che gli esseri umani avessero circa 32.000 geni. Sembra un numero piuttosto piccolo se si fa il confronto con il moscerino della frutta (13.000), il nematode (18.000) e la senape (26.000). È possibile che un essere umano abbia soltanto il 75% di geni in più rispetto a un minuscolo verme e un mero 25% in più rispetto a un'erbaccia? Se è vero, come ha scritto l'insigne biologo molecolare Walter Gilbert, che la conoscenza del genoma umano produce ´un cambiamento nella nostra comprensione filosofica di noi stessiª, tale cambiamento non è stato esattamente ciò che si sperava. Pare che non siamo molto diversi dai vegetali, se possiamo giudicare dai nostri genomi.
Dalla scoperta che gli esseri umani non hanno molte più informazioni genomiche rispetto alle piante e ai vermi è scaturita la richiesta di un progetto nuovo e ancora più grandioso. Oggi tutti i biologi molecolari convengono che in realtà il genoma non era il bersaglio giusto e che ora è necessario studiare il "proteoma", l'insieme completo di tutte le proteine fabbricate da un organismo. Il complicatissimo essere umano costruirà certamente molte più proteine di una piccola pianta da fiore. I fedelissimi del progetto genoma, pur avendo continuato ad assicurarci che i geni costruiscono proteine e che quindi, quando avessimo avuto tutti i geni, avremmo conosciuto tutte le proteine, adesso dicono che, ovviamente, l'hanno sempre saputo che i geni non costruiscono proteine: i geni specificano soltanto la sequenza di amminoacidi che si uniscono quando viene prodotta una molecola detta polipeptide, che poi si ripiega costituendo la proteina. Ma un lungo polipeptide si può ripiegare in molti modi diversi, dando luogo a proteine diverse. Il modo in cui si realizza il ripiegamento può variare a seconda delle cellule e degli organismi e dipende in parte dalla presenza di piccole molecole, come gli zuccheri, e da altre proteine.
Inoltre, un gene si suddivide in tratti diversi di DNA, ciascuno dei quali specifica soltanto una parte della sequenza completa in un polipeptide. Ognuna di queste sequenze parziali si può poi combinare con parti specificate da altri geni, in modo tale che a partire da pochi geni, ognuno costituito da poche sottosezioni, mescolando e accoppiando si può ottenere un numero assai grande di combinazioni di amminoacidi diversi. Conoscere tutti i geni di un essere umano, quindi, non ci dice realmente quel che vogliamo sapere.
Un illustre avversario del progetto di sequenziamento del genoma umano, William Haseltine, il direttore generale della Human Genome Sciences, sostiene da tempo che il sequenziamento del genoma non è il modo giusto per trovare tutti i geni umani, che consiste invece nel rivolgersi direttamente ai prodotti che la cellula fabbrica quando legge il genoma. Questi prodotti, sequenze di nucleotidi chiamate "RNA messaggeri", vengono poi usati dalla cellula per fabbricare il polipeptide. Haseltine sostiene di avere individuato 90.000 di questi messaggeri nelle cellule umane, ma non è chiaro se questo significhi che esistono 90.000 geni oppure 90.000 combinazioni diverse di pezzettini vari a partire da circa 32.000 geni, dato che i suoi risultati non sono stati descritti nei particolari e pubblicati.
La richiesta di un progetto proteoma arriva al momento giusto per risolvere il problema pratico creato dal completamento del progetto genoma. Che farà ora la Grande Scienza? Un progetto proteoma sarà molto più grosso del progetto genoma e richiederà molti più anni per essere completato. Il numero delle proteine, noi supponiamo, è molto più alto del numero dei geni. Dal punto di vista tecnologico, inoltre, il sequenziamento del DNA di un gene è banale in confronto alla determinazione della struttura tridimensionale di una proteina. In passato, un dottorando avrebbe impiegato tre anni per determinare la sequenza di una sola proteina. Anche se indubbiamente verranno sviluppate nuove tecnologie automatiche, è garantito che il progetto proteoma occuperà un gran numero di anni-scienziato per un bel pezzo di futuro.
Ora che l'interesse si sposta dai geni alle proteine, le promesse di cure per tutte le malattie si sposteranno dalla riparazione dei geni alla riparazione delle proteine. I numeri speciali di Science e Nature dedicati al genoma umano prefigurano già questo cambiamento. Fra i molti articoli del genere usuale come "Verso una genomica comportamentale" e "Cancro e genomica", ve n'è uno intitolato "La proteomica in genomalandia" e un altro, "Dissezionare la malattia umana nell'era post-genomica", che descrive il passaggio dalla genomica alla proteomica come uno dei ´cambiamenti di paradigma della ricerca biomedicaª. Finora la promessa che lo studio delle sequenze di DNA porterà alla cura delle malattie non si è realizzata per alcuna malattia, anche se è in corso la sperimentazione clinica di alcuni farmaci a base genetica. La proteomica è arrivata al momento opportuno per assumersi il carico, e a maggior ragione. Lo storico successo della medicina molecolare è consistito proprio nello sviluppo di terapie farmacologiche, regimi alimentari e fonti sostitutive di proteine mancanti o imperfette. Gli esempi più noti sono l'insulina fornita ai diabetici e il miglioramento della fenilchetonuria, o quanto meno dei sintomi più debilitanti di questa malattia ereditaria del metabolismo, grazie a restrizioni alimentari.
Tutto il soggetto del DNA sembra pervaso di ironia. La battaglia sull'uso in ambito legale dei profili del DNA per collegare l'imputato alla scena del delitto si è ormai conclusa. Oggi usare tali prove è la prassi, nonostante non siano mai stati risolti i problemi posti dalla presentazione di argomenti probabilistici quantitativi alle giurie e dalla mancanza di un controllo di qualità costante e rigoroso del lavoro dei laboratori e non si può dire che venga fatto uno sforzo per affrontare tali questioni. La cessazione dei combattimenti in parte è una conseguenza del fatto che coloro che in origine si erano opposti all'introduzione di prove basate sul DNA hanno avuto la sensazione che si trattasse di una battaglia invincibile. La seconda relazione della National Academy of Sciences ha riconosciuto tutto il peso dell'establishment scientifico dietro l'uso dei profili del DNA e una serie di sentenze ne ha convalidato l'ammissibilità come prova.
Ma i frustrati oppositori dell'introduzione del profilo del DNA come prova incriminante hanno usato la legittimazione della tecnica per rivolgerla all'obiettivo opposto. Persone che, sulla base del riconoscimento da parte di testimoni oculari o su prove indiziarie, erano state dichiarate colpevoli di reati violenti come lo stupro e l'omicidio e condannate a molti anni di reclusione oppure all'esecuzione capitale oggi vengono liberate sulla base del loro profilo del DNA. In molti casi, erano ancora disponibili prove materiali in forma di campioni di sangue o di sperma recuperati sulla scena del delitto o sulla vittima. Se, una volta riaperto il caso, li si confronta con il profilo del DNA del condannato e si rileva una mancanza di corrispondenza, la persona viene definitivamente assolta.
La notizia dei riusciti salvataggi dalla prigione e dall'esecuzione capitale si è diffusa e le richieste di riapertura dei casi da parte dei detenuti sono cresciute in misura enorme. I pubblici ministeri hanno resistito con tutta la loro forza a tali richieste, temendo una valanga di revisioni delle loro passate vittorie giudiziarie, e soltanto pochi avvocati difensori hanno le risorse per riprendere i vecchi casi di fronte alla forte resistenza da parte dello stato. Vi sono stati alcuni notevoli successi, tuttavia.
I capi del movimento che propone l'uso delle prove basate sul DNA a fini assolutori sono stati gli avvocati Peter Neufeld e Barry Scheck, esperti degli usi legali del DNA. Utilizzando le risorse e la fama acquisite come vittoriosi difensori di O.J. Simpson, hanno organizzato l'Innocence Project che, insieme ad altre iniziative da questo ispirate, è riuscito finora a ottenere la liberazione di più di novanta detenuti che stavano scontando condanne a molti anni o sui quali incombeva l'esecuzione capitale. Sfortunatamente, le prove fisiche necessarie spesso non si conservano e, quando lo fanno, è necessario un notevole sforzo in termini di tempo e denaro per recuperarle, quindi è improbabile che l'Innocence Project porti alla revisione su vasta scala delle condanne del passato. Si può dare per scontato, tuttavia, che i pubblici ministeri utilizzeranno sempre di più le prove basate sul DNA per rendere inattaccabili le condanne e proteggerle dai tentativi di invalidarle. Inoltre, la dimostrazione che persone innocenti sono state condannate a morte ha fornito un argomento molto efficace agli oppositori della pena di morte.
(Traduzione di Simonetta Frediani)
1 Ora che abbiamo la sequenza completa del genoma umano, ahimè, non conosciamo affatto più di prima che cosa significhi essere umani.
2 Oggi tutti i biologi molecolari convengono che in realtà il genoma non era il bersaglio giusto e che ora è necessario studiare il "proteoma".
3 La richiesta di un progetto proteoma arriva al momento giusto per risolvere il problema pratico creato dal completamento del progetto genoma.
4 Il sequenziamento del DNA di un gene è banale in confronto alla determinazione della struttura tridimensionale di una proteina.
RICHARD C. LEWONTIN insegna Zoologia presso l'Università di Harvard. Al lettore italiano è noto tra l'altro per Il gene e la sua mente (con S.J. Rose e L. Kamin, Mondadori, 1983), La diversità umana (Zanichelli, 1987) e Biologia e ideologia (Bollati Boringhieri, 1993).
|
Sommario